Anh có thứ hạng ITF trẻ cao nhất là vị trí số 1 trên thế giới.[3] [4] Vào ngày 26 tháng 1 năm 2019, Musetti đánh bại Emilio Nava để vô địch nội dung đơn nam trẻ Úc Mở rộng 2019.[5]. Anh lần đầu ra mắt tại vòng đấu chính ATP tai giải Dubai Championships 2020 sau khi vượt qua vòng loại, nơi anh thua ở vòng 1. Giải đấu thứ 2 ở cấp độ tour của anh là giải Rome Masters 2020, nơi anh đánh bại nhà vô địch Grand Slam, Stan Wawrinka, sau 2 set ở vòng 1 và trở thành tay vợt đầu tiên sinh năm 2002 thắng 1 trận đấu ATP.[6]